No ano de 2509, os tripulantes da nave USG O’Bannon receberam a ordem de investigar a perda de contato com a USG Ishimura. No entanto, fragmentos do artefato Red Marker foram deixados na nave aparentemente abandonada, e quatro membros da tripulação se tornam vítimas de um novo desastre e de uma misteriosa conspiração governamental. A história se passa entre as histórias dos jogos Dead Space e Dead Space 2.